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2022 CSCO胃癌诊疗指南|张小田教授:分子分型引航精准诊治,优化整体布局

发布日期:2022-05-13 10:53    点击次数:165

2022年4月23-24日,“2022中国临床肿瘤学会(CSCO)指南大会”盛大召开,在专委会专家共同努力下修订完成的《CSCO胃癌诊疗指南(2022版)》(以下简称“新版指南”)于23日下午正式发布。根据最新的研究进展,专委会成员对胃癌诊疗治疗策略进行了详尽梳理,并对新版指南完成诸多重要更新,从而为临床专家提供重要的诊疗策略,开启新的临床实践单元年。

分子分型是实现肿瘤精准诊治的基础,在胃癌治疗领域,继人表皮生长因子受体2(HER2)、PD-L1等生物标记物出现之后,随着新药新适应症的获批,新版指南中关于错配修复缺陷(dMMR)/微卫星高度不稳定(MSI-H)分子标志物的更新革新了胃癌诊治路径。

本文中,北京大学肿瘤医院张小田教授将从分子分型的视角,解读指南相关更新,指导临床实践。

张小田 教授

医学博士 博士生导师

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科 主任医师

北京大学肿瘤医院国际合作交流部副主任

内科教研室副主任中国临床肿瘤学会 青年专家委员会 主任委员中国抗癌协会肿瘤支持治疗委员会 秘书长中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会

副主任委员北京癌症防治学会 胃癌防治专委会 主任委员 等

分子诊断

MSI/dMMR晋级必检项目,刷新分层治疗格局

既往只是较为含糊地推荐胃癌患者微卫星不稳定(MSI)/dMMR状态检测,但新版指南明确推荐要求所有新诊断胃癌患者都常规进行MSI/dMMR状态的评估(Ⅰ级推荐,1B类证据)。检测的必要性和价值体现在,无论是局部进展期还是转移性胃癌患者,dMMR/MSI-H对治疗策略制订都具有特殊的指导意义。尤其是对于晚期转移性胃癌,基于相关循证医学证据,新版指南中,无论一线还是二线治疗,dMMR/MSI-H都是表格中的分层因素、对应相应的免疫治疗方案推荐,而既往指南只是在注释中提及。免疫治疗在dMMR/MSI-H局部进展期胃癌患者围术期治疗中的价值尚待更多高级别研究数据来回答。

晚期转移性胃癌的药物治疗选择

HER2、PD-L1、dMMR/MSI-H三大Biomarker主导治疗策略

免疫治疗

一线治疗:免疫治疗渐成基石,新增dMMR/MSI-H分层

从上图中红色字体所示的更新内容可以看到,无论HER2阳性还是阴性人群治疗,都有免疫治疗的身影。且对于HER2阴性患者,免疫联合方案根据PD-L1 联合阳性分数(CPS)(≥5分和<5分)进行分级推荐,PD-L1 CPS作为免疫治疗Biomarker的价值体现越来越充分。

尤为引人注目的是,新版指南表格中的分层治疗依据新增了“dMMR/MSI-H,无论HER2状态”这一项。相应治疗方案中,Ⅱ级推荐为帕博利珠单抗单药(2B 类);Ⅲ级推荐包括纳武利尤单抗联合伊匹木单抗(2B类)、纳武利尤单抗联合 FOLFOX/XELOX(2B类)、帕博利珠单抗联合PF方案(2B类)和其他免疫检查点抑制剂(3类)。

晚期胃癌患者中,dMMR/MSI-H型约占6%,这部分人群的肿瘤分子分型特点、生物学行为、药物敏感性、肿瘤微环境、治疗模式及预后与错配修复完整(pMMR)/微卫星稳定(MSS)型患者存在巨大差异,其主要特点为预后好、化疗不敏感、免疫治疗获益明显。因此,本次更新对dMMR/MSI-H型晚期转移性胃癌患者进行单独分类和全程管理。

美国食品药品监督管理局(FDA)于2016年就已批准PD-1单抗单药用于dMMR/MSI-H晚期非结直肠实体瘤治疗;且KEYNOTE-062研究亚组分析显示PD-1单抗单药一线治疗MSI-H胃癌优于其联合化疗。Checkmate649研究亚组分析证实,PD-1单抗联合化疗或细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)单抗一线治疗MSI-H胃癌,均优于单纯化疗。2021年以来,我国已有多个自主研发的免疫检查点抑制剂先后获批dMMR/MSI-H晚期实体瘤治疗适应症,因此,对于“其他免疫检查点抑制剂(3类)”这一推荐,临床实践中也可谨慎尝试。

二线治疗:新增dMMR/MSI-H分层,中国原研可圈可点

二线治疗中,新版指南表格中的分层治疗依据同样新增了“dMMR/MSI-H,无论HER2状态”。相应治疗方案中,如既往未经PD-1/PD-L1单抗治疗,Ⅰ级推荐为恩沃利单抗(2A类);Ⅱ级推荐(2B类)包括帕博利珠单抗单药以及注释中描述的斯鲁利单抗。如既往接受过PD-1/PD-L1单抗治疗,则根据HER2状态选择二线化疗(Ⅲ级推荐,3类证据)。

值得注意的是,dMMR/MSI-H晚期转移性胃癌患者二线治疗选择中有两种免疫检查点抑制剂均为我国自主研发药物,更具可及性优势。其中斯鲁利单抗于今年3月获得国家药品监督管理局(NMPA)批准用于治疗不可切除或转移性MSI-H的成人晚期实体瘤经治患者,主要是基于其全国多中心、开放标签、关键性Ⅱ期ASTRUM-010研究的数据。

ASTRUM-010研究纳入人群均为中国患者,共入组108例标准治疗失败的不可切除或转移性dMMR/MSI-H恶性实体瘤(包括胃癌)患者,主要终点为客观缓解率(ORR),斯鲁利单抗单药治疗显示了良好、持久的抗肿瘤活性和可靠安全性,可比肩进口PD-1单抗既往同类研究数据。经独立评审委员会(IRRC)评估,58例敏感性疗效分析人群的ORR为43.1%,12个月总生存(OS)率为82.4%,有效性和持续性均令人鼓舞。其中胃癌队列(均接受过二线治疗)疗效获益与整体人群一致。从转化治疗的角度,斯鲁利单抗可观的总体ORR水平也为更多患者带来了接受外科手术治疗的机会,有望更大程度的生存获益。ASTRUM-010研究中,斯鲁利单抗总体安全性和耐受性也可管理、可控制,总人群中3级及以上的不良事件发生率仅为27.8%,导致药物治疗终止的不良事件发生率仅为5.6%,具有可靠的临床实践推广应用基础。

三线及后线治疗:新靶点有望进一步优化分子分型格局

三线及后线免疫治疗的更新主要是对备注的完善以及将撤回FDA适应症的PD-1单抗从表格中删除。此外,嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)这一在血液系统肿瘤领域如火如荼发展的新型免疫疗法在胃癌中也初露曙光,被新增至注释中,Claudin18.2这一广泛表达于多种上皮细胞肿瘤的泛癌种靶点的发现有望进一步优化胃癌分子分型治疗格局。

靶向治疗

ADC药物开启抗HER2治疗新时代

抗体药物偶联物(ADC)药物的问世是肿瘤学领域的革命性进步,以靶向HER2为代表的多种ADC药物已在乳腺癌、胃癌等多个瘤种领域取得了突破性研究数据。新版指南中,对于HER2阳性晚期转移性胃癌三线及后线治疗,表格和注释中都分别新增了靶向HER2的ADC药物,其中包括中国原研药物,拥有基于中国患者的研究数据;且基于相应研究的设计,指南推荐时也重新定义了HER2阳性的标准。相信随着这些ADC药物探索步伐的前移,其研究证据将进一步影响和改变HER2阳性晚期转移性胃癌整体治疗格局。

小结

从新版指南更新要点中可以看到,免疫和靶向治疗均进展显著,以分子分型为导向的胃癌精准诊治格局正逐渐走向成熟。HER2、PD-L1、dMMR/MSI-H等经典的和新型的Biomarker成为晚期转移性胃癌系统治疗方案选择的核心依据。尤其是一线和二线治疗中均新增“dMMR/MSI-H,无论HER2状态”这一分层标准,是新版指南的突出变革,将改变胃癌从诊断到治疗的全程实践,将使这部分对传统化疗和靶向治疗不敏感的免疫治疗优势人群更早获益。

同时令人欣慰的是,从PD-1/PD-L1单抗到ADC,中国原研与进口药物齐驱并进,为不同人群提供可及的选择。期待随着新版指南的规范化应用,这些更新早日造福中国患者!期待随着新药研究数据的丰富、联合方案的拓展、应用时机的延伸、国家医保层面可及性的提高,胃癌患者迎来更多福音!

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